Вопросы:

• Мои родители здоровы, а у меня и моего брата опухоль глаза - ретинобластома. Почему так случилось?

• У моей тети и родной сестры - ретинобластома, есть ли риск рождения больного ребенка у меня?

• У моего мужа была в раннем детстве операция по поводу опухоли глаза, можем ли мы получить медико-генетическую консультацию?

     Среди злокачественных опухолей глаза в детском возрасте чаще встречается ретинобластома.

     Ретинобластома - эмбриональная детская опухоль сетчатки глаза, частота ее составляет 1:20000 новорожденных. В тоже время частота семейных форм данной опухоли довольно высока - 10 - 12%. За последние 20 лет этот показатель имеет тенденцию к увеличению. Современная статистика смертности от ретинобластомы показывает, что 85 - 90% больных выздоравливают и достигают репродуктивного возраста. Таким образом медико-генетический прогноз для этой категории больных приобретает особую важность.

     Этиология ретинобластомы, как впрочем и других детских эмбриональных опухолей, гетерогенна: встречаются как наследственные, так и ненаследственные ее формы. В настоящее время известно, что развитие ретинобластомы обусловлено мутацией онкосупрессорного гена -Rbl, локализованного в проксимальном отделе длинного плеча хромосомы 13 - (13q14.2). Еще в 1971г. Кнудсон предложил модель канцерогенеза ретинобластомы, согласно которой для возникновения опухоли необходимо повреждение (мутация) обоих аллелей гена- Rbl ("1 локус - 2 удара"). Обе эти мутации могут быть соматическими, то есть только в клетках сетчатки глаза, таким образом мутация гена Rbl носит гомозиготный характер и обнаруживается только в опухолевой ткани. Клинически чаще всего опухоль носит монофокусный характер поражения. Такая опухоль не наследуется. Соматические, ненаследственные, мутации составляют около 60% от всех случаев ретинобластомы.

     В другом случае - мутация одного аллеля гена Rbl происходит еще в половой клетке (гамете) одного из родителей и тогда все клетки его ребенка уже несут один патологический аллель гена Rbl - это гетерозиготная мутация гена свидетельствует о наличии высокой предрасположенности к ретинобластоме. Мутация второго аллеля гена Rbl уже соматическая, происходит в одной или нескольких клетках сетчатки глаза, таким образом происходит потеря гетерозиготности (LOH - Loss of heterozygosity). Переход гена из гетерозиготного в гомозиготное состояние приводит к инактивации обоих аллелей онкосупрессорного гена Rbl, что и инициирует злокачественную трансформацию клетки. Наследование носительства гетерозиготной мутации онкосупрессорного гена, предрасполагающей к ретинобластоме, носит аутосомно-доминантный характер. Клиническими особенностями наследственных форм ретинобластомы являются: ранний возраст заболевания, двухсторонность и полифокусность поражения, наличие аналогичной опухоли в семье, а также обнаружение хромосомных и молекулярных аномалий гена ретинобластомы. Наследственные формы составляют около 40%, среди них большую часть составляют мутации, возникшие в родословной впервые ("de novo").

     Ген Rbl - первый из класса онкосупрессорных генов, который был клонирован (1986г). Это явилось важнейшим достижением науки, имеющим большое практическое значение. ДНК-диагностика гена Rbl дает значительное преимущество для раннего выявления наследственных форм опухоли.

     Вероятность возникновения опухоли у носителей мутации гена ретинобластомы (пенетрантность) высокая и составляет 90%. ДНК -диагностика помогает провести корреляцию между видами мутаций и клиникой. Большинство обнаруженных мутаций носят характер нонсенс-мутаций, реже миссенс-мутаций. Оказалось, что последние чаще дают низкопенетрирующие формы опухоли, пенетрантность в таких семьях может достигать 50%, т.е. только у 50% носителей наследственной предрасположенности к опухоли развивается ретинобластома, клинически в таких случаях может наблюдаться также низкая экспрессия гена, то есть чаще встречается одностороннее поражение. Этим и объясняется наличие семей где больны 2 или 3 ребенка ретинобластомой, но родители клинически здоровы, однако один из родителей является носителем гетерозиготной миссенс-мутаций гена ретинобластомы и у него не произошла мутация второго аллеля гена Rb в клетках сетчатки глаза.

     Медико-генетическое консультирование семей с односторонней опухолью представляет наибольшие трудности в решении вопроса прогноза потомства, так как наследственные формы среди них не такая уж редкость. ДНК- диагностика гена Rbl, проведенная Lohmann et al. 1997г. среди пациентов с односторонней ретинобластомой, выявила носительство гаметических мутаций в 17% случаев. Носители наследственной мутации гена, предрасполагающей к развитию ретинобластомы, включаются в "группу риска" для последующего клинико-генетического мониторинга. Эта группа детей требует систематического контроля онкоофтальмолога в течение первых четырех лет жизни. В случае обнаружения микроочагов опухоли возможно применение щадящих, органосохранных методов лечения. Те члены семьи, у которых не выявлена мутация гена, не будут нуждаться в серии клинических исследований глазного дна под анестезией в поисках опухоли.

     ДНК - диагностика гена - Rbl открывает возможность пренатальной диагностики носителей мутации, тем самым позволяет планировать рождение здорового потомства. Этические и моральные проблемы, возникающие в семье в связи с этим, не могут не волновать врача. Однако, взрослые лица, перенесшие в детстве ретинобластому и имеющие высокий риск рождения больного ребенка, при вступлении в брак должны быть правильно информированы о заболевании и прогнозе своего потомства. И если бывшие больные, несмотря на высокий риск рождения больного ребенка, захотят иметь детей, то родившемуся ребенку уже в периоде новорожденности ДНК-диагностика гена Rbl из лимфоцитов периферической крови может тестировать носительство мутации гена, предраспологающей к развитию ретинобластомы. Такой ребенок включается в "группу риска" и подлежит диспансерному наблюдению врача онкоофтальмолога. С этих позиций клинико-генетический монитоотнг за группами онкологического риска несет в себе прежде всего этическое начало, так как позволяет родителям идти на риск рождения больного ребенка, но с надеждой на сохранение его жизни и здоровья, при условии ранней диагностики и своевременного лечения.

     Применение цитогенетических методов дает невысокий процент выявления носителей делеций хромосомы 13, он составляет всего 3,8%. Таким образом, ДНК-диагностика гена-Rbl является на сегодняшний день суперважной задачей, так как это уже принципиально новый качественный уровень в решении вопросов ранней диагностики и профилактики ретинобластомы. В связи с этим является совершенно необходимым внедрение в практику столь высокоэффективного метода диагностики всех семей, имеющих детей, больных ретинобластомой, и создание канцер-регистра лиц - носителей патологических мутаций гена, дающих высокий риск развития неоплазии. К сожалению в нашей стране метод ДНК-диагностики при ретинобластоме еще не внедрен в практическое здравоохранение.

Вопросы:

• Я перенесла в детском возрасте (в 4 года) лейкоз, могу ли я иметь здоровых детей?
• Спустя 3 месяца после рождения ребенка у меня выявили лимфогранулематоз, но уже во время беременности у меня были увеличены лимфатические узлы шеи. Может ли заболеть лимфогранулематозом мой ребенок?

     Данные опухоли относятся к группе злокачественных заболеваний кроветворной и лимфоидной тканей. Каждая нозологическая форма клинически весьма неоднородна, имеются много гистологических вариантов, типов и подтипов, отмечаются возрастные различия частоты и доминирующего типа клеток. Все это осложняет анализ наследственных аспектов этой группы заболеваний.

     Мысль о том, что генетический аппарат клетки может играть роль в возникновении опухоли, высказывалась еще в начале 20 века. Это предположение удалось доказать с применением тонких цитогенетических методов исследования. При исследовании кариотипа опухолевых клеток выявлены различные поломки хромосом, включающие увеличение или уменьшение их числа, а также структурные перестройки такие, как инверсии (ротация хромосомного сегмента на 180°), инсерции (изменение локализации хромосомного сегмента на хромосоме), делении (потеря хромосомного сегмента) и транслокации (переход хромосомного сегмента с одной хромосомы на другую). Классическим примером хромосомных аномалий является филадельфийская хромосома, которая почти всегда присутствует у больных хроническим миелоидным лейкозом. При этом обычно обнаруживается транслокация всего длинного плеча 22 хромосомы на 9 хромосому.

     Изменения хромосомного набора (кариотипа) обнаруживаются и в клетках других типов рака, но они оказались не столь специфичны, как филадельфийская хромосома и хронический миелоидный лейкоз. Такие пациенты имеют нормальный кариотип во всех тканях кроме опухолевых. Цитогенетический анализ опухолевых клеток стал играть большую роль в диагностике и классификации лейкозов, лимфогранулематоза, а также используется в оценке эффективности терапии.

     Повреждение хромосомного набора клетки может быть вызвано внутренними факторами, например нарушением механизма репликации или репарации ДНК или внешними факторами - канцерогенами, например, ионизирующим облучением, химическими веществами, вирусами. Таким образом, большинство хромосомных поломок, обнаруженных в опухолевых клетках, оказались характерными только для соматических клеток и не наследуются.

     Однако, в некоторых случаях наследственные факторы играют основную роль в возникновении опухолей кроветворной и лимфоидной тканей. Редко, но встречаются семьи, в которых отмечается аналогичное заболевание у нескольких членов, что не всегда можно объяснить влиянием только факторов внешней среды. Известно достаточно много генетических синдромов, при которых повышен риск развития вышеуказанных опухолей.

     К ним относятся такие синдромы, как атаксия - телеангиэктазия, панцитопения Фанкони, синдром Блума, синдром Е. Семановой и другие синдромы с повышенной ломкостью хромосом, синдром Чедиака-Хигаси и др. Все указанные синдромы имеют аутосомно-рецессивный тип наследования. Хромосомные синдромы такие, как синдром Шерешевского-Тернера, синдром Дауна могут предрасполагать к лейкозу. Встречаются родословные, в которых лейкоз или лимфомы могут быть частью синдрома семейного рака Li - Fraumeni, обусловленный наследственной гаметической мутацией онкосупрессорного гена - р53, предрасполагающего к развитию различных опухолей в семье: рак молочной железы доменопаузный, лейкозы, лимфомы, эмбриональные опухоли. Данный синдром наследуется аутосомно-доминантно. Дети, имеющие такие синдромы, должны наблюдаться в "группах онкологического риска" у педиатра и онколога, с целью ранней диагностики и профилактики онкологического процесса.

     В случае заболевания матери во время беременности лейкозом или лимфогранулематозом может иметь место трансплацентарный гематогенный путь проникновения и воздействия канцерогенов на внутриутробное развитие плода. При этом надо учитывать, что эмбриональные клетки более чувствительны к канцерогенам и легче зрелых дифференцированных тканей подвергаются опухолевой трансформации.

     Лечение злокачественных опухолей протекает длительно с применением полихимиотерапии, лучевой терапии и иммунотропных средств, действие которых в основном направлено на подавление деления клеток. Во время беременности прием противоопухолевых препаратов может приводить к нарушению процессов дифференцировки органов и тканей эмбриона, обладающих высокой митотической активностью, что может вызывать различные врожденные пороки и гибель эмбриона. Поэтому на фоне даже поддерживающей терапии следует воздерживаться от беременности.

     В результате высокодозной химиотерапии, облучения области половых желез половые клетки могут быть повреждены, что в последующем нередко приводит к бесплодию или к невынашиванию беременности.

     Современные методы лечения позволяют добиться выздоровления в 70-85% случаев острого лимфобластного лейкоза и лимфогранулематоза у детей. Современные протоколы лечения позволяют сохранить функции половых желез и возможность деторождения, поэтому прогноз потомства для этой категории лиц несомненно важен. Учитывая мультифакториальный генез этой группы заболеваний прогноз потомства основывается на анализе как наследственных факторов, так и на анализе состояния организма будущих родителей, выяснения степени участия канцерогенов внешней среды.

     Среди опухолей почек в детском возрасте чаще встречается нефробластома или опухоль Вильмса, относящаяся к группе эмбриональных опухолей. Частота ее 1 на 10000 новорожденных, чаще встречается в возрасте до 6 лет. Обычно поражается только одна почка - 86%, у 6% больных опухоль двухсторонняя и 8% больных имеют множественные опухоли, развивающиеся в одной почке. Опухоль Вильмса является уникальной опухолью, поскольку значительно чаще, чем другие опухоли детского возраста, ассоциируют с врожденными пороками и генетическими синдромами. Семейные случаи встречаются довольно редко, составляют 1-3% и имеют аутосомно-доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью. Ассоциированные врожденные аномалии встречаются в 60% двухсторонних случаев и в 4% - односторонних форм нефробластомы. Чаще всего врожденные аномалии включают аниридию, пороки мочеполовых органов, гемигипертрофию и генетические синдромы Беквита-Видемана, Дениса-Драша, Перльмана и реже синдромы Клиппель-Треноне, Сотое, нейрофиброматоз и некоторые другие. Большинство вышеуказанных синдромов имеют повышенную предрасположенность к разным типам детских опухолей, кроме нефробластомы, встречаются рабдомиосаркома, гепатобластома, нейробластома, адренокортикальная карцинома.

     Механизм канцерогенеза нефробластомы интенсивно изучался при нескольких генетических синдромах, предрасполагающих к развитию этой опухоли. В некоторых случаях у детей, больных нефробластомой, были выявлены такие аномалии как: аниридия, пороки мочеполовой системы, умственная отсталость, данный симптомокомплекс получил название "синдром WAGR". Цитогенетические исследования показали, что эти больные имеют делецию в коротком плече хромосомы 11, всегда включающую район 11р13. Установлено, что делеция при этом синдроме представляет собой определенное число близлежащих генов, включающих ген аниридии - Рах6, ген-супрессор опухоли Вильмса - WT1, ген энзимной каталазы и др. Интересным является тот факт, что мутация одного аллеля гена-супрессора WT1 может приводить к дефектам мочеполовой системы. Малигнизация почечной ткани происходит в случае потери гетерозиготности по гену-супрессору WT1, что приводит к полной инактивации гена.

     В настоящее время гену-супрессору WT1 отводят важную роль в формировании синдрома Дениса-Драша, который характеризуется аномалиями развития половых органов, врожденной нефропатией и развитием опухоли Вильмса. При ДНК-диагностики эти больные имели миссенс мутацию гена WT 1, экзоны 8 и 9.

     Однако потеря гетерозиготности в хромосомном регионе 11р13 была обнаружена в 10-30% опухолей, что указывает на более сложный механизм развития нефробластомы.

     Генетические исследования показывают ассоциацию синдрома Беквита-Видемана с хромосомным регионом 11р15.5, хотя некоторые больные имеют нормальный кариотип. В клиническую характеристику этого синдрома входят пре- и постнатальная макросомия, макроглоссия, висцеромегалия, омфалоцеле, специфические изменения ушных раковин, часто встречается гемигипертрофия и предрасположенность к детским опухолям, в том числе нефробластоме. Предполагается, что в хромосомном регионе 11р15 имеется несколько тесносцепленных генов, ответственных за клинику синдрома, в том числе ген опухолевой супрессии - WT2. Интересным является тот факт, что у значительной части больных с синдромом Беквита-Видемана обе копии региона короткого плеча хромосомы 11р15 происходят от отца (отцовская дисомия). Это наблюдение предполагает наличие геномного импринтинга, представляющего собой дифференцированную моноаллельную экспрессию генов, которая зависит от аллеля, полученного от определенного родителя. Полагают, что генетическая (мутация) и эпигенетическая (импринтинговая) инактивация гена-супрессора опухоли являются функциональными эквивалентами. Таким образом, импринтинг может быть важным механизмом в процессе развития нефробластомы и других эмбриональных детских опухолей. Специфическая мутация хромосомного региона 11р15 была обнаружена только в 15% случаев опухолей Вильмса.

     Опухоль Вильмса также может быть связана по своему происхождению с синдромом гемигипертрофии. Клинические признаки включают асимметрию тела. Генетическая природа этого синдрома остается неясной, но встречаются и моногенные формы. Очевидно гиперпластические процессы роста ряда органов и тканей, присутствующие в клинике синдрома, предрасполагают к злокачественной трансформации клеток. Начало клинических признаков нефробластомы у этих больных колеблется от 6 месяцев до б лет. Двухсторонняя нефробластома встречается чаще, чем при других синдромах.

     Опухоль Вильмса может быть компонентом синдрома семейного рака, в частности синдрома Li-Fraumeni, для которого характерно аутосомно-доминантное наследование доменопаузного рака молочной железы, опухоли мозга, лимфом и эмбриональных детских опухолей. У большинства больных с данным синдромом обнаружена гаметическая мутация гена-онкосупрессора р53, локализованного в хромосоме 17р13.

     Таким образом, исследования показывают, что несколько генетических локусов включаются в развитие нефробластомы, процесс канцерогенеза оказался сложным и до конца еще не раскрыт.

     Комплексная оценка некоторых клинических критериев нефробластомы, таких как двусторонность или полифокусность поражения, ранний возраст начала развития опухоли, сочетание опухоли с врожденными пороками развития, наличие аналогичной опухоли в семье, дает возможность врачу-онкологу заподозрить наследственную предрасположенность в этиологии опухоли Вильмса и своевременно направить больного на консультацию к врачу-генетику.

     Основными задачами медико-генетического консультирования семей, имеющих детей с нефробластомой, являются: 1 - выявление наследственно-детерминированных форм опухоли Вильмса; 2 - определение прогноза для родственников больного и его потомства; 3 - формирование диспансерных регистров, включающих лиц с повышенным риском развития опухоли; 4 -организация динамического наблюдения за ними. Предпочтительным методом диспансеризации является УЗИ органов брюшной полости в комбинации с психотерапевтическим наблюдением за ребенком с рождения до 8 лет, что позволит подойти к решению проблем профилактики и ранней диагностики опухоли.