Лекарство: путь к больному

История заболевания человека раком стара, как мир. При раскопках раковые опухоли находили у людей, живших более 1000 лет назад в разных уголках Земли. Дошли до нас и сведения о том, как пытались бороться с этим заболеванием. Пробовали отрезать опухоли или части тела с опухолью, выжигать, заговаривать, травить ядами, нечистотами или морить голодом больного человека. Успеха не было до тех пор, пока не поняли, что рак - это не просто опухоль, которая растет в одном месте. Рак - это заболевание всего организма.

Химиотерапия злокачественных опухолей - дитя ХХ века. Она появилась после того, как были открыты канцерогенные вещества, то есть вещества, вызывающие рак. Это позволило в эксперименте на животных, прежде всего на мышах и крысах, вызывать образование (индукцию) опухолей. На таких «индуцированных» опухолях и стали искать соединения и препараты, способные замедлить или прекратить их рост и развитие. Однако оказалось, что это чрезвычайно долгое дело, так как опухоли появлялись после индукции канцерогенами не ранее чем через полгода, а то и через год.
Позднее стало известно, что не обязательно вызывать образование раковой опухоли с помощью канцерогена у каждого животного. Достаточно вызвать такую опухоль у одной мыши или крысы, а затем забирать ее кусочки и прививать другой. Такие опухоли назвали перевиваемыми. С этого момента начала свой путь противоопухолевая химиотерапия сначала в Англии, а затем и в других странах, в том числе и у нас. Было найдено достаточно много веществ, которые прекращали деление раковых клеток, так называемых цитостатиков. И сразу начались первые попытки лечения человека с помощью этих веществ. Ожидали, что опухоль исчезнет и больной сразу выздоровеет. Не тут-то было. Опухоли, правда, уменьшались и даже исчезали, но ненадолго. Определилась другая проблема: в отличие от подопытных животных люди значительно тяжелее переносили лечение и даже погибали от него.
Пытаясь отказаться от цитостатиков, стали искать такие противораковые вещества, которые вступали в смертельную схватку с опухолью не сами, а через соединение-посредник. Тем не менее, и эти лекарства оказались небезопасными для человека. Мало что дал поиск таких свойств соединений, которые говорили бы о способности вещества убить только раковые клетки. Зато научились отличать злокачественную опухоль от доброкачественной.
И, наконец, занялись глубоким изучением отрицательных последствий противораковых лекарств на организм человека, чтобы научиться прогнозировать эти воздействия и максимально защитить от них больного. Ведь известно, что нужно не только найти лекарственное вещество, но и научиться применять его без вреда.
Идеи всегда опережают время. Пока одни ученые продолжают создавать лекарства, прекращающие деление клеток раковой опухоли, другие пробуют вводить лекарства прямо в раковую клетку, третьи задумываются над проблемой повышения иммунитета против рака, а четвертые ищут возможность вернуть непрерывно делящуюся, почти бессмертную раковую клетку к нормальному сроку и финалу жизни, т.е. к естественной гибели. Разрабатывая эти идеи, люди создали много различных лекарств и применяют их как для лечения рака, так и для улучшения результатов противоопухолевого лечения. Мы расскажем вам немного о том пути, который должны пройти лекарства для лечения рака, чтобы попасть к больному человеку.
В наше время химиотерапия вышла на одно из ведущих мест при лечении многих видов рака. Идеи создания лекарства против рака разрабатываются в крупнейших научных центрах экономически развитых стран мира. Над этой проблемой трудятся химики, физики, биологи, зоологи, генетики и врачи, а также специалисты из других областей знания. Идеи возникали на стыке разных наук, иногда как случайное открытие, сделанное, зачастую, наблюдательным ученым. Например, само открытие цитостатиков произошло случайно.
Во время войны 1941-1945 годов после отравления боевыми отравляющими веществами типа иприта, наблюдали значительное улучшение в состоянии людей, больных злокачественными заболеваниями крови. Это послужило толчком к открытию так называемых алкилирующих противоопухолевых цитостатиков, из которых до сих пор широко применяется высокоэффективный препарат циклофосфан (циклофосфамид, эндоксан).
Позже, в 1969 году, американский химик Розенберг, работая с опущенными в жидкость платиновыми электродами, увидел, что находящиеся в жидкости микроорганизмы (а это живые клетки) перестали делиться. Он сделал анализ и понял, что там образовалась платиновая соль, давно известное химическое соединение платины. Так появилась идея создания новых противоопухолевых препаратов платины. В течение последних 20-ти лет как результат тщательных исследований в практику вошли различные препараты платины (цисплатин, карбоплатин, ипроплатин, оксалиплатин, циклоплатам и пр.), в результате появилась возможность эффективно лечить ранее безнадежных больных.
Роль случайных наблюдений, приносящих реальную помощь медицине, известна давно. Многие серьезные открытия сделаны случайно или случайными людьми. Однажды, вылечив крыс от раковой опухоли, которая развилась в брюшной полости, экспериментатор порадовался, некоторое время понаблюдал, а потом совершенно забыл об этих крысах. Живут и живут себе в клетке несколько месяцев. Приходит к нему служительница, которая кормила этих крыс и говорит, что у них появились плотные опухоли под кожей бока. Ученый поспешил посмотреть и обнаружил, что это абсолютно другая опухоль, а не та, которую он вылечил. Потом такие опухоли стали находить и другие исследователи. Так была открыта способность некоторых противораковых препаратов вызывать образование вторичных злокачественных опухолей, что заставило применять их с особой осторожностью.
Есть и отрицательные примеры. Совсем недавно в одном из номеров нашего журнала мы рассказывали вам о том, как по аналогии с препаратами платины пытались использовать соли ртути в лечении рака и к чему это привело. Поскольку вновь появились призывы принимать витурид для лечения рака, напоминаем, что он тщательно изучен онкологами и абсолютно точно установлено: витурид не является противораковым средством. В нашей стране производство витурида запрещено. Помимо этого больные должны знать, что витурид вызывает тяжелые нарушения функции почек и печени и может привести к гибели. Рассчитывая на вашу доверчивость, кто-то снова пытается нажиться на несчастье людей в трудных условиях современной России. Берегитесь таких спекуляций.
Вернемся к настоящим лекарствам против рака и предположим, что это нам пришла в голову ценная мысль и мы придумали новую формулу лекарства или новый метод лечения рака. Что нам делать и какой путь нас ждет? Как превратить эту мысль в реальную помощь больному?
Чтобы новая идея не пропала, ее надо описать подробнейшим образом, а затем обязательно показать специалистам в области создания противораковых лекарств. Это нужно для того, чтобы объективно (то есть со стороны) посмотреть на «новорожденную».
Бывает так, что вы уже опоздали и идея не нова и есть уже подобные лекарства. А иногда идея новая, но абсолютно невыполнимая, т.к. вещество или метод невозможно применить человеку. Если же идея жизнеспособна, вам предстоит нелегкий путь.
На первом этапе вы должны найти место, где ваша идея может пройти экспериментальную научную проверку. В нашей стране таких мест немного, особенно теперь, когда научные исследования финансируются чрезвычайно плохо. Тем не менее, продолжают работать в Москве НИИ экспериментальной диагностики и терапии рака Российского Онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН, Московский научно-исследовательский институт онкологии им. П. А. Герцена, а в Санкт-Петербурге Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова. В этих учреждениях проводят весь комплекс необходимых исследований.
Сначала вашего «кандидата» в противоопухолевые лекарства испытают в лабораторных экспериментах вне организма (так называемые опыты «ин витро» - «в пробирке») на различных раковых клетках. Для этого необходимы специальные боксы, в которых имеется возможность изолировать клетки от смертельных для них загрязнений. Чтобы лишенные организма клетки продолжали жить, размножаться и развиваться, необходимы особые питательные среды.
Раковые клетки столь же требовательны к питанию, как и любые другие. Оборудование для работы с живыми клетками достаточно сложное и дорогостоящее. Наиболее опасно в работе с клетками - использование радиоактивных веществ. Радиоактивная метка нужна для того, чтобы пометить какую-либо часть клетки или лекарственного соединения, и проследить их судьбу в различных условиях.
Работа с радиоактивными веществами проводится в специальных блоках и находится под неусыпным надзором как самих работающих, так и со стороны службы радиационного контроля. В клеточных системах исследуют каждое вещество с предполагаемым противораковым действием.
Если эксперименты на клетках удачны, то вещество переходит на следующий этап исследования - исследования на животных. Чтобы в полном объеме изучить полезное и вредное действие любого лекарственного препарата для применения в онкологии, необходим специальный виварий для содержания лабораторных животных. В виварии создаются строгие условия: специальные корма для каждого вида животных, карантинный блок для выявления скрытых болезней, особое отделение для вакцинации и контроля за чистотой породы каждого вида. Таковы требования к проведению подобных исследований во всем мире.
Лабораторные животные, т.е. мыши, крысы, хомяки, морские свинки, кролики, собаки существенно отличаются от тех, которые живут в дикой природе или же у вас дома. Их вывели искусственно, преследуя единственную цель: лабораторные животные одного вида должны быть практически одинаковыми, как дети одной матери, абсолютно здоровыми и устойчивыми к заболеваниям, подстерегающим их в условиях жизни в клетке. Только такие животные используются для получения высокодостоверных результатов, которые можно затем повторить.
В экспериментах на животных необходимо доказать, что новый препарат или метод способны на длительный срок останавливать или полностью прекращать рост опухолей, предупреждать или рассасывать метастазы, продлевать жизнь обреченных животных. Если положительный эффект доказан, ученые определяют условия для проявления его наибольшего эффекта.
Препарат изучают при разных путях введения в организм (под кожу, в вену, в мышцу или в желудок), определяют сколько раз нужно вводить лекарство, с какими интервалами, возможно ли его применять одновременно с известными препаратами и при каких условиях. Эти опыты проводятся только на мышах и крысах с опухолями.
Существует целый набор различных видов злокачественных опухолей, которые широко используются во всем мире на этапе доклинического изучения новых противораковых препаратов. В последние годы ученые заставили раковые клетки человека расти у мышей. Для этого вывели особые породы мышей, у которых нарушен иммунитет, препятствующий приживлению чужеродной для них опухоли человека. Так появились мыши без вилочковой железы, которая играет очень важную роль в иммунитете («голые» мыши). Научились существенно снижать иммунитет, препятствующий приживлению опухоли с помощью ионизирующего излучения или высоких доз некоторых цитостатиков, например, циклофосфана. В общем, труд огромный, но и результат впечатляющий.
Эффективность практически всех известных противораковых препаратов, которыми лечат наших современников, доказана с помощью опухолей животных. Поистине, настало время поставить памятник мыши и крысе, которые ценой своих жизней спасли жизнь многим онкологическим больным. Ведь стоят же памятники собакам и, даже лягушке, отдавшим свои тела и жизни для прогресса медицинской науки!
Если эта часть исследований проходит успешно, стартует завершающая часть доклинического изучения - оценка безвредности нового лекарства. К этому времени препарат должен быть «одет» в лекарственную форму, которая готовится параллельно на этом этапе. Таких форм довольно много: это могут быть растворы для инъекций, таблетки, порошки, мази и тому подобное.
Процесс приготовления лекарственной формы противораковых лекарств существенно строже, чем многих других лекарственных препаратов. Это целесообразно, так как подавляющее число средств, применяющихся в онкологии, относится к разряду опасных для человека именно из-за их основного свойства - убивать или сильно повреждать делящиеся клетки. Создание лекарственной формы подчинено основному закону - Государственной Фармакопее.
Когда трудности преодолены и создана пригодная для введения человеку лекарственная форма препарата, начинается изучение его токсического и побочного действия. Тут тоже используются различные животные: мыши, крысы, собаки, кролики и морские свинки. Необходимо определить, что же изменится в живом организме после применения нового лекарства, не приведет ли оно к новой болезни, уродству, прерыванию беременности, потере слуха, зрения и другим нарушениям. Если же такие побочные эффекты будут найдены, разрабатываются методы защиты.
Все экспериментальные исследования могут проводить только высококвалифицированные специалисты, знающие надежные современные методы изучения и умеющие анализировать спорные ситуации, неизбежно возникающие при постановке сложных экспериментов.
Если лекарство является аналогом известных препаратов или воспроизведено по лицензии в нашей стране после его открытия за рубежом, полное изучение его в эксперименте намного короче. Но если это совершенно новое лекарство, ему предстоит описанный выше трудный и дорогостоящий путь, на любом этапе которого исследование может быть остановлено и прекращено. Никаких гарантий нет и быть не может. Видите, как непросто «сделать лекарство из идеи»?
Но и это еще не все. Прежде чем лекарство будет разрешено для клинического испытания на онкологических больных в качестве средства для лечения рака, оно попадает в руки специальной комиссии Фармакологического комитета России, где ведущие онкологи внимательно изучают документы, в которых описаны свойства нового препарата. Они решают, можно ли начать эти испытания. Предположим, мы получили положительный ответ и передали препарат в клинику. И сразу узнаем, что этот путь не менее тернист, чем предыдущий.
Клиническое испытание состоит из трех фаз и проводится в лучших онкологических клиниках. На первой фазе новое лекарство попадает в руки специалистов, которые умеют оценить степень риска для больного, получающего неизвестный доселе препарат. Во время изучения преследуется цель найти наиболее щадящие условия его применения. Для этого нужно выявить возможное побочное и токсическое действие препарата на организм, определить максимальные дозы, которые можно безопасно ввести человеку. Если находят отрицательное побочное действие, например, галлюцинации или сильное раздражение в месте введения и тому подобное, изучение прекращается.
В случае успешного завершения первой фазы, результаты подробно обсуждаются на заседании той же Комиссии Фармкомитета, где может быть принято решение о проведении второй фазы изучения. Это - наиболее важная фаза клинического изучения, при которой, собственно, и определяют, является ли новый препарат лекарством против рака. Чаще всего препарат назначают больным с наиболее распространенными видами рака. Но достижения последних лет позволили уже на экспериментальном этапе изучения понять, при каком виде рака должен быть эффективен препарат. В этом случае его испытания проводятся у больных с данной опухолью. Действие препарата на опухоли оценивают по нескольким параметрам. Самый лучший эффект - полное исчезновение или стойкое и значительное уменьшение размеров опухолевых поражений, более чем на 50 процентов. Если получен такой эффект, он неопровержимо доказывает, что препарат может лечить людей от рака.
Комиссия принимает решение о передаче его на третью фазу, и можно радоваться. Однако кричать «ура» еще рано, так как только на третьей фазе будет определено, какое место займет новый препарат в уже существующей системе лекарственной терапии рака. Имеет ли новый препарат преимущества перед самыми эффективными способами лечения данного вида рака? Будет ли он успешно сочетаться с известными и используемыми уже методами лечения и лекарственными препаратами? Нельзя ли повысить его собственную эффективность путем комбинации с другими лекарствами или методами? А вдруг, наоборот, окажется, что новый препарат ничем особенным не отличается, ни с чем не сочетается или, что страшнее, ухудшает результаты обычного лечения?
В этом случае исследование прекращается, несмотря на то, что так близок желанный финал клинического изучения. Если же третья фаза закончилась успешно, новое лекарство готово.
Необходимо рассказать еще об одном важном звене клинического этапа. Это - работа различных служб, с помощью которых устанавливается точный диагноз болезни, определяется состояние больного до, во время и после лечения, описывается картина опухолевого поражения и проводится строгое слежение за развитием побочного, токсического и противоопухолевого действия нового лекарства. Это клинические, биохимические и патоморфологические подразделения, отделения рентгеновской и компьютерной диагностики и т.д. На всех этапах клинического изучения эти службы постоянно участвуют в исследовании, благодаря чему результаты лечения больных, полученные в современных онкологических учреждениях, отличаются высокой степенью достоверности.
Мы описали нелегкий путь от идеи до лекарства. Его проходят немногие «претенденты», именно поэтому в мире не так много лекарств для лечения рака. Все сказанное укладывается в схему, которая дается в конце статьи. Вершиной на этом пути является разрешение применять новое лекарство для лечения определенных видов рака. Злокачественных опухолей очень много, они разные. Больные тоже разные, каждый болеет по-своему и по-разному реагирует на одно и то же лечение. Одному помогло, а другому - нет.
Сплошь и рядом мы слышим, что случайный человек предлагает новое лекарство от всех видов рака. Такого лекарства нет и быть не может. Панацеи нет, к сожалению. Нужно, наконец, в это поверить. Собственно, почему для лечения гипертонии или сахарного диабета существует много разных лекарств и это никого не удивляет?
Завершая ХХ век, человечество достигло значительного прогресса в борьбе против рака. Сегодня врачи-онкологи научились лечить и вылечивать от рака взрослых и детей. Но вы сами видите, нет конца пока у этой болезни. Поэтому во всех странах продолжаются поиски новых лекарств. Мысль остановить нельзя. Нужно искать и нам. Ведь лежит, где-то как руда, новое лекарство против рака. Лучшие умы мира собираются на противораковые конгрессы и симпозиумы, школы по онкологии. И на них ведущие ученые обмениваются своими удачами и неудачами, пытаются сообща найти ответы на наиболее сложные вопросы и критически оценивают открытия, потрясающие воображение и внушающие большие надежды. Только так, объединяя усилия специалистов всего мира, мы можем рассчитывать на успех в борьбе с этим грозным заболеванием.

Е.Трещалина,
кандидат
медицинских наук